Žydai Kupiškyje apsigyveno XVII a. viduryje.  Manoma, kad tai buvo žydai iš Vakarų Europos.  1682 m. vyskupas Steponas Mikalojus Pacas davė leidimą žydams statyti sinagogą.

 1765 metais Kupiškyje gyveno 413 žydų.  1847 m. žydų skaičius išaugo iki 1350.  1897 m. gyveno 2661 žydas, t.y. 71% visų miesto gyventojų.  Šimtmečius žydai ir jų kaimynai ne žydai palaikė gerus santykius.

 Žydai pragyvenimui pirmiausia užsidirbdavo kaip smulkūs prekybininkai, ypač linų sėklų ir linų pluošto versle, bei kaip amatininkai.  XIX amžiaus antroje pusėje miestelis patyrė keletą niokojančių gaisrų.  XIX amžiaus pabaigoje ekonominės sąlygos miestelyje pablogėjo ir daugelis žydų pradėjo emigruoti iš pradžių į JAV, o vėliau į Pietų Afriką.  Šie žydai savo ruožtu dažnai siųsdavo finansinę paramą savo šeimoms ir Kupiškyje paliktoms įstaigoms.

 Žydų bendruomenė buvo gyvybinga, joje veikė daug švietimo, labdaros ir religinių įstaigų bei organizacijų.  XX amžiaus pradžioje veikė dvi mokyklos, kuriose pamokos buvo dėstomos hebrajų kalba, o kitoje – jidiš kalba.  Taip pat buvo tikybos religinė mokykla, hebrajų vaikų darželis, biblioteka.  Veikė daug socialinio aprūpinimo draugijų, kurios užsiėmė ligonių lankymu ir lėšų skurstantiems skyrimu.  Buvo įvairių sionistų partijų ir antisionistinės Agudo Izraelio partijos narių.

 Žydai daugiausia gyveno prie sinagogų. XX amžiaus pradžioje Kupiškyje buvo treji maldos namai.  Didžiojoje sinagogoje meldėsi tie žydai, kurie laikėsi Vilniaus Gaono (misnagdimo) tradicijų.  Gretimas maldos namų pastatas buvo skirtas sefardų žydams, o tretieji maldos namai buvo tiems žydams, kurie laikėsi chasidų tradicijų.

 Nesutarimai tarp misnagdimų ir chasidų nulėmė, kad kiekviena Kupiškio frakcija turėjo savo rabiną ir religines tarnybas.  Tačiau nepaisant šių skirtumų, visi žydai buvo stačiatikiai ir laikėsi visų žydų švenčių bei taisyklių, reglamentuojančių šabą, kai neleidžiama dirbti.

 Penktadienį, artėjant šabo išvakarėms, Chonelio Šmidto malūne pasigirsdavo garsus rago gaudimas.  Tai buvo signalas uždaryti parduotuves ir nutraukti verslų veiklą.  Po valandos antrasis rago garsas paskelbdavo apie žvakių uždegimo laiką, kuris yra pirmasis šabo ritualas.  Rabinas Efraimas Ošrys, kilęs iš Kupiškio, apie vakaro pamaldas rašė: „Kiekvienas langas švietė šabo žvakių liepsnelėnis, kai vyrai ir vaikinai skubėjo į maldos namus“.

 Pirmojo pasaulinio karo metais kaizerinei vokiečių kariuomenei veržiantis į rytus, į Lietuvą, dalis žydų bendruomenės pabėgo į Vilnių arba į Rusijos gilumą.  Lietuvai atgavus nepriklausomybę, daug žydų sugrįžo.  1921 metais miestelyje gyveno 1500 žydų.  1932 m. gyveno 1444 žydai, kurie sudarė 54% visų gyventojų.  Žydų gyvenimas, koks buvo prieš karą, tarpukariu atsinaujino.  Veikė sinagogos, mokyklos, kitos įstaigos.  Daugelis jaunų berniukų, kurie mokėsi vietos mokyklose, tęsė religinius mokslus ješivose (rabinų seminarijose), tokiose kaip Slabodke (Vilijampolėje), Telz (Telšiuose), Radūne (Rodūnia, Radūnė), Mir (Myrius).

 Iš Kupiškio yra kilę ir jame gyvenę iškilūs žydų mokslininkai, rašytojai ir poetai.  Tarp jų minimas rabinas Aleksandras HaKohenas Kaplanas, Kupiškio miestelio rabinu dirbęs 45 metus (1839 m. – 1884 m.) ir parašęs „Shalomei Nedarim“ – Talmudo dėsnių komentarą.  Lietuvos žydų poetė Matilda Olkinaitė (1922–1941), kilusi iš Panemunėlio, mokėsi Kupiškio progimnazijoje.

 Žydų gyvenimas Lietuvoje smarkiai pasikeitė, prasidėjus Antrajam pasauliniam karui.  1940 m. birželį Sovietų Sąjunga perėmė Lietuvos kontrolę ir netrukus aneksavo šalį.  Visos žydų švietimo, labdaros, religinės ir kitos institucijos buvo išformuotos, o dauguma privačių įmonių nacionalizuota.  Iš 1941 m. birželio 14 d. sovietų milicijos suimtų ir į Sibirą išsiųstų 17.500 Lietuvos žmonių apie 1.700 buvo žydai.

 Po savaitės, 1941 m. birželio 22 d. nacistinė Vokietija įsiveržė į Lietuvą ir sulaukė vietos lietuvių paramos.  Kupiškio gimnazijos vokiečių kalbos mokytojas vokietis organizavo miestelio žydų persekiojimą.  Žydai buvo išvaryti iš savo namų, su jais buvo netinkamai elgiamasi ir laikinai įkalinti kartu su žydais iš kai kurių gretimų kaimų pastatuose, esančiuose netoli Kupiškio centro. 1941 metų birželio pabaigoje laisvamanių kapinėse buvo sušaudyti apie 1000 žmonių, dar 78 – Slavinčiškio (Slavianskio) girelėje.  Manoma, kad iki 1941 m. liepos-rugsėjo mėnesiais, žydų kapinėse galėjo buvo nužudyta iki 2700 žmonių.  Kitais duomenimis – apie 1500–2000.  Tai reiškė žydų bendruomenės Kupiškyje pabaigą.

 Pokario metais akušerė Stefanija Glemžaitė su pagalbininkais sudarė 813 nužudytų žydų vardų sąrašą.  2004-aisiais nužudytų artimųjų pastangomis sąrašas papildytas 7 pavardėmis.  Šie vardai įrašyti atminties sienos memoriale, kurį 2004 m. liepos 13 d. atidengė 48 Kupiškio žydų palikuonys, vadovaujami Normano Meyerio.  Dabar memorialas eksponuojamas sinagogos-bibliotekos komplekse.

 Iš Kupiškio kilęs rabinas Efraimas Ošrys buvo vienas iš nedaugelio Europos rabinų, išgyvenusių holokaustą.  Jis mokėsi Slabodkos ješivoje, gyveno Kaune, kai vokiečiai užpuolė Lietuvą, buvo išsiųstas į priverstinio darbo stovyklą — Kauno getą.  Ten mirė žmona ir vaikai.  Būdamas gete, jis slapta pradėjo rašyti „responsa“, atsakinėdamas į sudėtingus klausimus,susijusius su holokaustu, bei tokiomis, temomis kaip žmogaus prigimtis, religija ir etika.  Po karo emigravo į Romą, o vėliau išvyko į Niujorką, abiejuose miestuose įkūrė ješivas.  1951 metais paskelbė išsamų Holokausto Lietuvoje aprašymą. Jo „responsa“ buvo paskelbtas 1959 m.

 Kupiškyje gimęs mokytojas, rašytojas ir uolus sionistas daktaras Shlomo Kodešas, 1933 m. emigravęs į Izraelį, rašė su meile apie Kupiškį: „Mažas miestelis Kupišokas … man apima visą mano Lietuvą, žydų Lietuvą .…“